Nowa klasa leków przeciwcholesterolowych – inhibitorów PCSK9 – powoduje wiele szumu w społeczności kardiologicznej, a różne doniesienia sugerują, że te nowe leki mogą być świetną alternatywą dla pacjentów, którzy mają trudności z przyjmowaniem statyn. Pierwsze dwa inhibitory PCSK9 – Repatha (evolucumab) i Praluent (alirocumab) – zostały zatwierdzone do użytku w 2015 r.
Leki hamujące PCSK9 mogą rzeczywiście stanowić przełom w obniżaniu poziomu cholesterolu.
Jednak ich długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze w pełni ustalone. To, i ich bardzo wysokie koszty, pozostawiają większości lekarzy nadal niepewnym dzisiaj, jakie są ich właściwe miejsce w medycynie klinicznej.
Jak działają inhibitory PCSK9?
Leki te hamują regulator cholesterolu zwany "konwertazą proppoteiny subtylizyny / keksiny 9" (PCSK9) w wątrobie. Powierzchnia komórek wątroby zawiera receptory LDL, które wiążą krążące cząsteczki LDL (które zawierają cholesterol LDL) i usuwają je z krwi. Zarówno cząsteczki LDL, jak i receptory LDL są następnie przenoszone do komórek wątroby, gdzie cząstki LDL ulegają rozpadowi. Receptory LDL powracają następnie na powierzchnię komórek wątroby, gdzie mogą "uwięzić" więcej cząstek LDL.
PCSK9 jest białkiem regulatorowym, które wiąże się również z receptorami LDL. Receptory LDL związane przez PCSK9 nie są ponownie kierowane z powrotem na powierzchnię komórki, ale zamiast tego są rozkładane wewnątrz komórki.
Dlatego PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwioobiegu. Poprzez hamowanie PCSK9, te nowe leki skutecznie poprawiają zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL i obniżają poziom LDL we krwi.
Gdy do statyny o wysokiej dawce dodaje się inhibitor PCSK9, poziom cholesterolu LDL rutynowo utrzymuje się poniżej 50 mg / dL, a często do 25 mg / dl lub mniej.
Inhibitory PCSK9
Gdy na początku 2000 roku odkryto białko regulatorowe PCSK9, naukowcy natychmiast stwierdzili, że hamowanie tego białka powinno skutkować znacznym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Firmy farmaceutyczne natychmiast rozpoczęły wyścig w celu opracowania inhibitorów PCSK9.
Niezwykle, dwa z tych leków zostały już opracowane i przetestowane w badaniach klinicznych: evolucumab (Repatha, opracowany przez Amgen) i alirokumab (Praluent, opracowany przez Sanofi i Regeneron). Oba te leki są przeciwciałami monoklonalnymi, zaprojektowanymi tak, aby oddziaływały tylko na PCSK9 i (teoretycznie przynajmniej) nigdzie indziej. Oba są podawane we wstrzyknięciu podskórnym (takim jak insulinoterapia) i są podawane raz lub dwa razy na miesiąc.
Testy kliniczne z inhibitorami PCSK9
Wczesne próby kliniczne przeprowadzono z użyciem evolucumabu (próby OSLERA) i alirokumabu (badania ODYSSEY), zaprojektowanych w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji tych nowych leków.
W badaniach tych ponad 4500 pacjentów, u których poziom cholesterolu okazał się trudny do leczenia, otrzymał jeden lub drugi z tych leków. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 razem z lekiem na statyny lub sam lek statynowy. Należy pamiętać, żeżaden pacjent nie był leczony tylko inhibitorem PCSK9.
Wszyscy uczestnicy badania otrzymali statyny.
Wyniki wszystkich tych badań były podobne – cholesterol LDL był zmniejszony u pacjentów otrzymujących inhibitor PCSK9 o około 60 procent, w porównaniu do grup kontrolnych leczonych samą statyną. Te wczesne próby nie zostały zaprojektowane specjalnie do pomiaru poprawy wyników sercowo-naczyniowych, ale obserwowane wyniki u osób randomizowanych do otrzymania inhibitora PCSK9 wydawały się obiecujące.
Pod koniec 2016 r. Badanie GLAGOV wykazało, że u 968 osób z chorobą niedokrwienną serca (CAD), które zostały losowo przydzielone do grupy leczonej zarówno ewolokumabem, jak i statyną lub samą statyną, osoby otrzymujące ewolokumab doświadczyły (średnio) 1 objętość ich blaszek miażdżycowych – całkiem korzystny wynik.
Pierwsze duże badanie, którego celem była ocena wyników klinicznych inhibitora PCSK9, badania FOURIER, opublikowano na początku 2017 r. W tym dużym badaniu wzięło udział ponad 27 000 osób z CAD, a następnie przydzielono je losowo do grupy otrzymującej ewolokumab i statynę w porównaniu ze statyną. Po średnim czasie obserwacji wynoszącym 22 miesiące, wyniki kliniczne w grupie otrzymującej ewolokumab znacznie się poprawiły z punktu widzenia statystycznego, choć tylko w niewielkim stopniu. W szczególności ryzyko zawału serca zmniejszyło się o 1,5%, ryzyko konieczności inwazyjnej terapii medycznej również o 1,5%, a ryzyko udaru o 0,4%. Częstość zgonów nie została znacznie zmniejszona. O ile prawdopodobne jest, że wielkość korzyści klinicznych poprawi się wraz z dłuższym okresem obserwacji, z pewnością dokumentacja zajmie kilka lat.
Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9
W badaniach klinicznych z inhibitorami PCSK9 większość pacjentów miała przynajmniej pewne działania niepożądane – głównie reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, ale działania niepożądane obejmowały również ból mięśni (podobny do skutków ubocznych ze strony statyn) oraz problemy neurokognitywne (w szczególności amnezja i upośledzenie pamięci). W początkowych badaniach ten ostatni efekt uboczny obserwowano u około 1% pacjentów randomizowanych do inhibitora PCSK9.
Częstość występowania problemów poznawczych, choć niska, podniosła pewne ostrzegawcze flagi. W pod-badaniu próby FOURIER nie stwierdzono istotnych różnic w funkcji poznawczej między ludźmi otrzymującymi ewolokumab i statynę, w porównaniu do osób otrzymujących statynę w monoterapii. Pozostaje jednak pytanie, czy utrzymywanie poziomu cholesterolu na bardzo niskim poziomie przez dłuższy czas może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, niezależnie od tego, jakie leki są do tego stosowane. Ponownie, aby uzyskać lepszą obsługę tego ważnego pytania, konieczna jest dalsza obserwacja.
Inhibitory PCSK9 w perspektywie
Inhibitory PCSK9 mogą okazać się istotnym przełomem w leczeniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak mimo całego entuzjazmu wyrażanego przez wielu kardiologów, powinniśmy na razie zachować rzeczy w odpowiedniej perspektywie.
Najpierw, podczas gdy wyniki sercowo-naczyniowe z tymi nowymi lekami wydają się znacznie poprawione (w badaniach stosunkowo krótkookresowych), jak dotąd wielkość poprawy nie jest zbyt duża. Konieczna będzie długofalowa obserwacja, aby naprawdę zobaczyć, jakie korzyści przynoszą wytwarzanie tych leków, a w szczególności, czy ostatecznie zapewnią długoterminową rentę śmiertelną.
Drugi, podobnie jak wszystkie współczesne "markowe leki" (leki dostosowane do określonego celu molekularnego), inhibitory PCSK9 są bardzo, bardzo drogie. Ich stosowanie, przynajmniej w początkowych latach, prawie na pewno będzie ograniczone do osób, które są bardzo obarczone wysokim ryzykiem i których ryzyko nie może być znacznie zmniejszone za pomocą statyn – takich jak osoby z rodzinną hipercholesterolemią.
Trzecie, podczas gdy leki te są omawiane jako substytut terapii statynami, powinniśmy zwrócić uwagę, że do tej pory w badaniach klinicznych stosowano jeopróczstatyn, a nie statyn. Tak więc, nie mamy danych klinicznych, które by nam powiedziały, czy mogą okazać się zdolnymi do zastąpienia statynami.
Czwarty, podczas gdy profil bezpieczeństwa leków PCSK9 do tej pory wygląda obiecująco, pozostają otwarte pytania; w szczególności, czy prowadzenie cholesterolu do bardzo niskich poziomów przez długi okres czasu może okazać się co najmniej częściowo szkodliwe, zwłaszcza jeśli chodzi o funkcje poznawcze.
