Pomysł użycia własnego układu odpornościowego do walki z rakiem nie jest nowością, ale uzyskanie tej koncepcji przełożenie na praktykę lekarską było ciężką bitwą.
Dobra wiadomość jest taka, że wraz z niedawnym sukcesem leków zwanych inhibitorami punktów kontrolnych, reaktywowano zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka. Teraz, oprócz opracowania większej liczby inhibitorów punktów kontrolnych, naukowcy poszukują sposobów na lepszą identyfikację najlepszych kandydatów na takie leki.
Innymi słowy, eksperci chcą złożyć razem, którzy pacjenci będą najbardziej korzystać z tego rodzaju immunoterapii, co oznacza, że ich rak najprawdopodobniej się zmniejszy lub nawet zniknie w wyniku tego leczenia.
Odpowiedzi nie są proste, warto więc poświęcić trochę czasu na zrozumienie podstaw tych zaawansowanych badań.
Odpowiedź na blokadę punktu kontrolnego immunologicznego: Biomarkery
Naukowcy badają metody identyfikacji immunoterapii, które będą najskuteczniejsze dla każdego pacjenta. Najlepiej byłoby, gdyby onkolog (lekarz, który specjalizuje się w leczeniu raka) chciałby przetestować komórki nowotworowe danej osoby pod kątem biomarkera (lub wielu biomarkerów).
Te biomarkery przewidywałyby, że osoba jest w stanie zareagować na swoistą immunoterapię. W ten sposób czas i potencjał niepożądanych skutków nie są marnowane na lek, który jest już znany jako mniej skuteczny w przypadku tego typu komórek rakowych.
Trzy przykłady biomarkerów nowotworowych, które mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi osoby na inhibitory punktów kontrolnych, obejmują:
- ekspresję PD-L1 (niezależnie od tego, czy komórki w obrębie guza wyrażają białko zwane zaprogramowanym ligandem śmierci 1)
- Obciążenie mutacyjne (czy komórki w obrębie guza niosą wysokie wskaźniki mutacji genetycznych)
- Niedopasowanie stanu naprawy (czy komórki w obrębie nowotworu są niedopasowane lub niedoskonałe)
Zbadajmy te trzy biomarkery bardziej szczegółowo.
W ten sposób możesz uchwycić trochę nauki, dlaczego inhibitor punktu kontrolnego układu immunologicznego może działać dla jednej osoby, a nie innej.
Ekspresja PD-L1
PDL-1 jest białkiem wyrażanym na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Jego celem jest oszukiwanie układu odpornościowego w myśleniu, że komórki rakowe są zdrowe lub "dobre". W ten sposób nowotwór unika ataku układu odpornościowego – podstępnej, ale wyrafinowanej i wymijającej taktyki.
Istnieją jednak leki blokujące PD-L1. W ten sposób rak zostaje wykryty przez układ odpornościowy, ponieważ komórki rakowe utraciły swoją maskę, że tak powiem. Leki blokujące PD-L1 nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego i obejmują:
- Tecentriq (atezolizumab): bloki PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloki PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloki PD-L1
Te leki zostały pomocny w leczeniu wielu różnych nowotworów, takich jak rak pęcherza, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak skóry Merkel.
Istnieją również inhibitory punktów kontrolnych, które blokują PD-1 (który wiąże się z PD-L1 i może być również wyrażany przez komórki nowotworowe) i obejmują one:
- Opdivo (niwolumab): blokuje PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloki PD-1
Badania wykazują, że leki te są użyteczne w leczeniu nowotworów takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak nerki, rak pęcherza, raki głowy i szyi oraz chłoniak Hodgkina.
W poszukiwaniu biomarkerów, które mogłyby wpłynąć na prawdopodobieństwo odpowiedzi osoby na jeden z powyższych leków, naukowcy rozpoczęli testowanie komórek nowotworowych pod kątem PD-L1. Rzeczywiście, podczas gdy badania wykazują, że ekspresja PD-L1 jest jedynym czynnikiem najbliżej związanym z odpowiedzią na bloker PD-L1 lub PD-1, wciąż należy przeprowadzić dalsze badania.
Innymi słowy, sama ekspresja PD-L1 może nie być wystarczającym wskaźnikiem, czy rak pacjenta zmniejszy się lub zniknie z jednym z wymienionych powyżej leków. To nie jest doskonały biomarker, ale jak dotąd dobry.
Obciążenie mutacyjne
Oprócz ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych badacze badali związek między ładunkiem mutacyjnym nowotworu a jego odpowiedzią na inhibitor punktu kontrolnego.
Po pierwsze, aby zrozumieć, czym jest ładunek mutacyjny, musisz zrozumieć, czym jest mutacja i jak to się wiąże z rakiem.
Co to jest mutacja?
Mutacja to zmiana w sekwencji DNA tworzącej gen. Mutacje mogą być dziedziczne (co oznacza, że zostały przekazane przez rodziców) lub nabyte.
Przy nabytych mutacjach mutacja występuje tylko w komórkach somatycznych (wszystkie komórki w ciele, ale komórki jajowe i plemnikowe), więc nie mogą zostać przekazane następnemu pokoleniu. Nabyte mutacje mogą wystąpić z czynników środowiskowych, takich jak uszkodzenie lub palenie przez słońce, lub z błędu, który powstaje, gdy DNA komórki samo się kopiuje (zwane replikacją).
Podobnie jak w normalnych komórkach, nabyte mutacje występują również w komórkach nowotworowych, a niektóre typy nowotworów mają wyższy wskaźnik mutacji niż inne. Na przykład, dwoma typami raka, które mają dużą liczbę mutacji somatycznych są rak płuc, od ekspozycji na dym papierosowy i czerniak, od ekspozycji na słońce.
Co to jest duże obciążenie mutacyjne?
Istnieją badania sugerujące, że nowotwory z wysokim odsetkiem mutacji somatycznych (większy ładunek mutacyjny) częściej reagują na inhibitory punktów kontrolnych niż guzy o niższym odsetku mutacji genetycznych.
Ma to sens, ponieważ przy większej liczbie mutacji nowotwór teoretycznie byłby bardziej rozpoznawalny dla układu immunologicznego danej osoby. Innymi słowy, trudno jest ukryć się z tymi wszystkimi nieprawidłowościami w sekwencji genów.
W rzeczywistości te nowe sekwencje genów kończą się tworzeniem nowych białek specyficznych dla guza zwanych neoantygenami. To te neoantygeny, które miejmy nadzieję rozpoznają przez układ odpornościowy i zaatakowane (nazywane immunogennymi neoantygenami rakowymi, ponieważ wywołują odpowiedź immunologiczną).
Status naprawy niezgodności
Ciało ludzkie przechodzi ciągły proces naprawy w celu naprawienia błędów DNA powstałych podczas replikacji komórek. Ten proces naprawy błędów DNA nazywa się niedopasowaniem.
Badania nad inhibitorami punktów kontrolnych wykazały, że stan naprawy niedopasowania guza może być wykorzystany do przewidywania odpowiedzi pacjenta na immunoterapię. W szczególności, guzy, które mają niedobór naprawy niedopasowań (co oznacza, że obie kopie genu naprawy niedopasowania są zmutowane lub wyciszone) nie mogą naprawić błędów DNA.
Jeśli komórki nowotworowe mają zmniejszoną zdolność do naprawy uszkodzeń DNA, mogą gromadzić wiele mutacji, które czynią je rozpoznawalnymi dla układu odpornościowego. Innymi słowy, zaczynają wyglądać coraz bardziej od normalnych (nierakowych) komórek.
Badania wykazują, że nowotwory z niedopasowaniem do niedopasowania zawierają dużo białych krwinek, które pozostawiły krwioobieg, aby dostać się do guza, co jest oznaką silnej odpowiedzi immunologicznej i wskazaniem, że ten nowotwór jest znacznie bardziej podatny na immunoterapię.
Jest to przeciwieństwo nieprawidłowych nowotworów powodujących niedopasowanie, z niewielkim nasileniem infekcji nowotworami białych krwinek.
Rak i układ odpornościowy: złożona interakcja
Pojawienie się immunoterapii, które są ukierunkowane na białka punktu kontrolnego, przyniosło ekscytację i nadzieję tym, którzy leczyli i znosili raka. Jednak biorąc pod uwagę niedoskonały biomarker ekspresji PD-L1, należy zidentyfikować i zbadać inne wiarygodne biomarkery. Mimo, że ładunek mutacyjny i niedopasowanie naprawy DNA są znakomitym początkiem, testy wciąż wymagają walidacji w celu zastosowania u pacjentów.
Dzięki temu ustalenie, czy dana osoba może odpowiedzieć na swoistą immunoterapię, najprawdopodobniej będzie pochodzić z analizy wielu rodzajów danych – czyli tak zwanego profilu genetycznego guza.
Słowo od Verywella
W ostatecznym rozrachunku ważne jest, aby nie grzęznąć w skomplikowanych szczegółach przedstawionych tutaj.
Raczej, proszę zrozumieć, że chociaż obiecujące i niezwykle ekscytujące, inhibitory punktów kontrolnych są zatwierdzone przez FDA tylko w leczeniu określonych typów i stadiów raka. Mogą być lub nie być odpowiedzią dla Ciebie lub kogoś bliskiego, ale pokazują ogromny postęp w opracowywaniu nowych metod leczenia raka. Tak czy inaczej, pozostań pełen nadziei i kontynuuj swoją prężną podróż.
