Które terapie nowotworowe wykorzystują komórki T?

Twoje ciało ma różne rodzaje białych krwinek. Jeden rodzaj, limfocyt, występuje w dwóch głównych typach: komórka B i komórka T. Tutaj, w kontekście leczenia raka, zajmujemy się głównie tym drugim typem, komórką T.

Czym więc jest chimeryczna terapia komórkami T receptora antygenowego (CAR)? W skrócie, jest to nowoczesna terapia, która genetycznie programuje własne komórki T, aby lepiej rozpoznać i zaatakować raka w obrębie. Jest to jeden z wielu rodzajów badanych immunoterapii. Jeśli interesuje Cię biotechnologia stojąca za tym rodzajem terapii, bardziej szczegółowe wyjaśnienie, w jaki sposób działa terapia komórkami T CAR, oferuje tę perspektywę.

Tutaj skupiamy się na tych "żywych terapiach" i innych podobnych terapiach, które działają poprzez komórki T – "żołnierze układu immunologicznego" twojego ciała – aby walczyć z rakiem, rozpoznając i atakując komórki nowotworowe. Niektóre terapie przeciwnowotworowe, które wykorzystują komórki T twojego ciała zostały już zatwierdzone, a inne mają wkrótce nastąpić.

Utorowanie drogi za pomocą terapii immunologicznych

Udoskonalanie układu odpornościowego organizmu w celu walki z rakiem nie jest całkowicie nowe. W rzeczywistości istnieją przykłady takich terapii (które koncentrują się na odpowiedzi komórek T), które już uzyskały aprobatę FDA: sipuleucel-T, ipilimumab i blinatumomab, na przykład.

Leczenie

Sipuleucel-T jest jednak uważany za "autologiczną szczepionkę" lub "autologiczną komórkową immunoterapię", a nie terapię z wykorzystaniem komórek T CAR, ponieważ komórki odpornościowe są

wyszkolonedo reagowania, a niegenetycznie zmanipulowanedo reagują na komórki nowotworowe.Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak ipilimumab (powyżej), działają z różnymi mechanizmami "nakładania hamulców" lub "uderzania w pedał gazu" na układ odpornościowy organizmu, próbując wzmocnić obronę immunologiczną przed rakiem. Ipilimumab to tylko jeden z przykładów leku, który działa w ten sposób. Innym przykładem inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego jest pembrolizumab (Keytruda), który jest ukierunkowany na "przełącznik on-off" dla komórek T, zwany PD-1.

Terapie komórkowe CAR-T: Prawdziwe "żywe narkotyki"

Terapie komórkowe CAR-T są wyraźnie odrębną istotą. Komórki T są usuwane z twojego ciała, genetycznie zaprogramowane, aby lepiej rozpoznawać i zabijać komórki nowotworowe, a następnie ponownie wprowadzać je jako żyjącą terapię. Komórki mogą być modyfikowane i hodowane w ciągu zaledwie 21 dni, a następnie są wlewane z powrotem do krwioobiegu.

Terapia T-cell CAR nie jest rodzajem terapii, która byłaby stosowana przed próbami innych terapii – przynajmniej nie obecnie. Te nowsze metody leczenia zwykle wynikają z niefortunnego faktu, że u pacjentów z późnym stadium choroby tradycyjne leczenie raka, w tym chirurgia, chemioterapia i radioterapia, często oferują ograniczoną skuteczność.

A zatem do tej pory terapie z użyciem komórek CAR-T były dostępne tylko dla pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach klinicznych, ponieważ terapie te są uważane za dochodzenie w USA, ale może to wkrótce ulec zmianie. Terapie z wykorzystaniem komórek CAR-T mogą zostać zatwierdzone przez FDA i dostępne poza próbami klinicznymi już w latach 2017-2018.

Poniżej znajduje się krótka lista niektórych głównych kandydatów, którzy są klinicznie opracowani.

CTL019 (tisagenlecleucel) firmy Novartis

CTL019 to terapia komórkami T specyficznymi wobec CD19, chimerycznym receptorem antygenu (CAR).

Zacznijmy od rozpakowania poprzedniego zdania: CD19 jest cząsteczką na niektórych komórkach odpornościowych zwanych komórkami B, a te komórki mogą być źródłem pewnych rodzajów białaczki i chłoniaka.

Pojedyncza dawka CTL019 przyniosła długie remisje i prawdopodobnie wyleczyła (jeszcze nie wiemy) dziesiątki pacjentów w badaniach, którym kończyły się opcje leczenia.

Oto niedobór chorób, dla których obecnie rozważa się CTL019:

CTL019 otrzymał oznaczenie FDA Breakthrough Therapy do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym / opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B (DLBCL). (Chłoniaki są ogólnie podzielone na dwie podstawowe grupy: ziarnicę Hodgkina i nie-Hodgkin. Najczęstszym typem chłoniaka nieziarniczego jest DLBCL).

• CTL019 jest również zatwierdzony do leczenia nawrotowych lub opornych na leczenie dzieci i młodych dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ALL).
• CTL019 otrzymał jednogłośną (10-0) zgodę na zatwierdzenie przez Komitet Doradczy ds. Narkotyków Onkologicznych FDA, co oznacza, że ​​sprawy wyglądają obiecująco dla ostatecznego zatwierdzenia. Novartis zamierza zatwierdzić CTL019 do leczenia nawrotowego lub opornego na leczenie ALL z limfocytów B u dzieci i młodych dorosłych pacjentów. Białaczka jest numerem jeden wśród dzieci chorych na raka, a ALL jest najczęstszą postacią, odpowiedzialną za około 25 procent przypadków nowotworów wieku dziecięcego. Istnieją różne rodzaje WSZYSTKICH, w tym WSZYSTKIE komórki B i WSZYSTKIE komórki T, a podtypy wewnątrz mogą mieć własne prognozy.

CTL019 jest obecnie objęty priorytetową oceną i terminowe zatwierdzenie sprawiłoby, że byłaby ona pierwszą dostępną terapią CAR-T. Leczenie limfocytów T CAR będzie dostępne tylko dla niewielkiej liczby dzieci i młodych dorosłych, których białaczka nie reaguje na standardową opiekę. Ci pacjenci zwykle mają złe rokowanie, ale w badaniu klinicznym, w którym testowano terapię w prawie tuzinach krajów, 83 procent pacjentów przechodziło remisję. Rok później pozostały dwie trzecie.

Ponieważ leczenie niszczy nie tylko białaczkowe limfocyty B, ale także zdrową odmianę zwalczającą zarazki, pacjenci potrzebują leczenia, aby chronić je przed zakażeniem. Otrzymują infuzje globulin immunologicznych co kilka miesięcy jako środek ochronny.

Jednym z najczęstszych działań niepożądanych jest zespół uwalniania cytokin, który powoduje wysoką gorączkę i objawy grypopodobne, które w niektórych przypadkach mogą być tak niebezpieczne, że pacjent kończy na intensywnej terapii. Innym poważnym zmartwieniem jest neurotoksyczność, która może powodować czasowe splątanie lub potencjalnie śmiertelny obrzęk mózgu.

Aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów, Novartis nie planuje typowego wdrożenia produktu, z lekiem popychanym tak szeroko i agresywnie, jak to możliwe. Zamiast tego firma wyznaczy od 30 do 35 centrów medycznych do podawania leku. Wielu z nich brało udział w badaniu klinicznym i wszyscy przeszli intensywne szkolenia.

Axicabtagene Ciloleucel firmy Kite Pharma

Firma Kite Pharma, z siedzibą w Santa Monica w Kalifornii, koncentruje się na terapiach komórkowych CAR i T-cell. Latawiec opracowuje terapię limfocytów T CARIC o nazwie ciloleukel aksikabtagenu, który jest obecnie oceniany w Stanach Zjednoczonych w celu leczenia pacjentów z opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym (NHL). Pacjenci z opornym na leczenie NHL stają w obliczu strasznego rokowania, mając jedynie 50% szans na przeżycie sześciu miesięcy. Podkreśla to pilną medyczną potrzebę tych pacjentów.

Podobnie jak CTL019, ciloleucel aksikabtagenu jest również ukierunkowany na antygen CD19, białko ulegające ekspresji na powierzchni komórek chłoniaków i białaczek limfocytów B. Komórki T pacjenta są zaprojektowane do ekspresji chimerycznego receptora antygenu (CAR), aby celować w antygen CD19.

Podczas opracowywania leku i jego zatwierdzania, ciloleucel aksikabtagenu ma profil podobny do CTL019, ponieważ koncentruje się na nowotworach pochodzenia B, ale komórka B ALL nie wydaje się być częścią rozwój w tym czasie.

Oto niedobór chorób, na które obecnie rozważa się ciloleucel aksikabtagenu:

Axilabtagene ciloleucel uzyskał status Breakthrough Therapy Desation dla rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B (DLBCL), transformowanego chłoniaka grudkowego (TFL) i pierwotnego śródpiersia B chłoniaka komorowego (PMBCL) przez amerykańską agencję regulacyjną FDA i Priority Medicines (PRIME) dla DLBCL w UE.

• Akceptacja jako przełomowej terapii przez FDA jest poparta danymi z badania fazy 2 ZUMA-1, które spotkało się z pierwszorzędowym punktem końcowym obiektywnego odsetka odpowiedzi (ORR) zarejestrowanego po pojedynczej infuzji cylilejucyksytabenu z 82 procentami (p <0,0001) . Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,7 miesiąca u 44% pacjentów wystąpiła ciągła odpowiedź, która obejmowała 39 procent pacjentów w pełnej odpowiedzi (CR).

Typowe zdarzenia niepożądane obejmują wyczerpywanie się zdrowych komórek, które zwalczają infekcję i pomagają krzepnąć krwi. Podobnie jak w przypadku CTL019, jednym z najczęstszych działań niepożądanych jest zespół uwalniania cytokin, który powoduje wysoką gorączkę i objawy grypopodobne, które w niektórych przypadkach mogą być tak niebezpieczne, że pacjent kończy na intensywnej terapii. Encefalopatia może powodować przejściową dezorientację lub potencjalnie śmiertelny obrzęk mózgu. Trzy zgony podczas całego badania rejestracyjnego, a nie z powodu progresji choroby, z których dwa zdarzenia uznano za związane z ciloleucelem aksikabtageny. Również w tym przypadku oczekuje się ostrożnego rozwoju klinicznego tych leków.

GoCAR-T, kandydat na guzy lite przez Bellicum Pharmaceuticals

Houston Bellicum Pharmaceuticals, Inc. z siedzibą w Houston, ma kandydatów na leki, które obejmują BPX-601 (kandydat GoCAR-T, w przypadku guzów litych, zaprojektowany z zastrzeżonym przełącznikiem aktywacyjnym iMC do poprawa skuteczności, faza I) i BPX-701 (kandydat TCR o wysokim powinowactwie do guzów litych, zaprojektowany z wyłącznikiem bezpieczeństwa CaspaCIDe, faza I).

Co to wszystko oznacza? Zasadniczo grupa ta pracuje nad udoskonaleniem technologii komórek T CAR, aby zapewnić klinicystom większą kontrolę nad odpowiedzią komórek T. Komórki GoCAR-T są zaprojektowane tak, aby były w pełni aktywowane po wystawieniu na działanie zarówno komórek rakowych

, jak i agent środka zwanego rymidukidem. Najlepiej byłoby, gdyby klinicysta był w stanie kontrolować stopień aktywacji komórek CAR-T przez dostosowanie harmonogramu podawania pęcherzykowatych, ale zabijanie komórek nadal występowałoby w sposób zależny od guza. Inni kandydaci Juno to firma, która koncentruje się obecnie na JCAR017, produkcie z komórek CAR-T skierowanym na CD19. Juno chce uzyskać JCAR017 na rynku już w 2018 roku dla NHL. W tych staraniach firma współpracuje z firmą Celgene.

ZIOPHARM Oncology ma produkt specyficzny dla CD19 i pracuje nad terapią komórek T CAR-specyficznych wobec CD33 w przypadku nawrotowej / opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (AML). NantKwest to firma zajmująca się immunoterapią, która koncentruje się na wykorzystaniu naturalnych komórek NK (NK) do leczenia raka, chorób zakaźnych i chorób zapalnych.

Platforma oparta na komórkach NK firmy została zaprojektowana do wywoływania śmierci komórek przeciwko rakowi lub zakażonym komórkom za pomocą trzech różnych sposobów działania – bezpośredniego zabijania przy użyciu aktywowanych komórek NK (aNK); zabijanie za pośrednictwem przeciwciał przy użyciu haNK i ukierunkowane aktywowane zabijanie przy użyciu taNKs.

Słowo od Verywella

Niektóre wczesne wyniki terapii CAR-T były bardzo ekscytujące, oferując nowe metody leczenia grupom pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie mieli takich możliwości. Zdarzały się jednak również awarie i sporo problemów, aby te terapie były tak skuteczne, jak to tylko możliwe, przy najmniejszej toksyczności.

Naukowcy dowiedzą się więcej na temat odpowiedzi immunologicznej wykorzystywanej w tych terapiach oraz wpływu na docelowe nowotwory, aby uzyskać jaśniejszy obraz ryzyka i korzyści.