W obliczu przeszkód w opracowaniu tradycyjnej szczepionki przeciw HIV, naukowcy w ostatnich latach bardziej skupili się na identyfikacji naturalnie występujących mechanizmów odpornościowych, które mogą pomóc w walce z ciałem, a nawet zapobiec zakażeniu wirusem HIV.
Dowody na to podejście są silne. Wiemy już na przykład, że istnieje grupa osób zwanych kontrolerami elit, które wydają się w stanie kontrolować HIV bez użycia narkotyków.
Przyglądając się bliżej tym osobom, naukowcom udało się wyodrębnić szereg czynników związanych z tą naturalną ochroną.
Najważniejszym z nich jest rodzaj białek odpornościowych zwanych szeroko neutralizującymi przeciwciałami (bNAbs), które są często widywane w kontrolerach elitarnych i, w przeciwieństwie do "typowych" przeciwciał, są w stanie zneutralizować szeroką różnorodność szczepów HIV.
W listopadzie 2016 r. Naukowcy z National Institutes of Health ogłosili odkrycie nowego zestawu BNAb, zwanego N6, który był w stanie zneutralizować 98 procent wszystkich szczepów HIV w przedklinicznych testach laboratoryjnych. Ten nowy czynnik odpornościowy, wyizolowany z kontrolera HIV-elity, był podobno 10 razy skuteczniejszy w zabijaniu wirusa HIV niż jakakolwiek inna znana obecnie bNAb.
Zrozumienie szeroko neutralizujących przeciwciał
Przeciwciała są białkami w kształcie litery Y wytwarzanymi przez układ odpornościowy w celu zwalczania patogenów chorobotwórczych, takich jak bakterie lub wirusy.
W zasadzie większość z nich jest zaprogramowana do walki z jednym rodzajem patogenu i jednym patogenem – problematyczna sytuacja, zważywszy, że HIV stale mutuje i jest w stanie uniknąć wykrycia, stając się nierozpoznawalnym dla przeciwciała obronnego.
W przeciwieństwie do tego, bNAbs są zdolne do śledzenia wirusa HIV, nawet gdy zmienia się on i mutuje, identyfikując wirusa nie przez jego konformację strukturalną, ale przez receptory na powierzchni wirusa (zwane miejscami wiązania CD4), które są znacznie mniej podatne na zmiany.
Podczas gdy bNAbs są najczęściej kojarzone z elitarną kontrolą, w rzeczywistości rozwiną się one u wszystkich osób z wirusem HIV, chociaż w znacznie wolniejszym tempie.
W wielu kontrolerach elitarnych obecność bNAbs jest uważana za wrodzoną, co oznacza, że są obecne w momencie infekcji. W przypadku nieelitarnych kontrolerów, bNAb pojawia się zwykle w ciągu 2-3 lat od początkowej infekcji, a do tego czasu wirus osadzi się w komórkach i tkankach zwanych ukrytymi zbiornikami, gdzie pozostanie w dużym stopniu ukryty przed wykrywaniem immunologicznym.
Naukowcy uważają teraz, że jeśli mogą pobudzić układ odpornościowy do wytwarzania bNAb "na żądanie", mogą albo zapobiec infekcji, albo spowolnić przebieg choroby, bez lub bez pomocy leków.
Naturalna historia szeroko neutralizujących przeciwciał
Podczas gdy naukowcy po raz pierwszy zaczęli identyfikować bNAbs na początku lat 90., dopiero w 2009 r. Wielu wysoce skutecznych kandydatów zwróciło uwagę naukowców zajmujących się szczepionkami. Wśród nich był VRC01, bNAb, który został wyizolowany od Afroamerykanina, a następnie wykazano, że neutralizuje 90 procent wszystkich szczepów HIV-1.
VRC01 działa poprzez przyłączenie się do miejsca wiązania CD4 na powierzchni wirusa, zapobiegając przedostawaniu się wirusa HIV do wrażliwej komórki gospodarza.
Wczesne próby na zwierzętach, w których badano VRC01, okazały się obiecujące, u naczelnych wstrzyknięto przeciwciała wykazujące kontrolę wirusową przez okres sześciu miesięcy.
W przeciwieństwie do tego, ludzkie doświadczenia były w dużej mierze rozczarowujące. Badanie przeprowadzone w 2016 roku w ramach AIDS Clinical Trial Group wykazało, że infuzje dożylne VRC01, mimo że są dobrze tolerowane, w niewielkim stopniu podtrzymują kontrolę wirusową u uczestników, którzy zostali wyciągnięci z narkotyków. Wielokrotne iniekcje nie były w stanie poprawić tych wyników.
Odkrycie nowego przeciwciała N6 uważane jest za znaczące wśród osób, które widzą naturalny następca VRC01, zarówno pod względem genetycznym, jak i siły działania. There Istnieją mocne dowody na poparcie tych poglądów.
Przed N6 większość kandydatów na bNAb była albo bardzo szeroka, ale umiarkowanie silna (jak to było w przypadku VRC01) lub niezwykle silna, ale mniej szeroka. N6 pojawia się, przynajmniej w badaniach przedklinicznych, aby był skuteczny na obu frontach, neutralizując 98% z 181 różnych szczepów HIV (w tym 16 z 20 szczepów odpornych na inne BNAB w swojej klasie).
Większą jego skuteczność można przypisać niezwykłej strukturze przeciwciała, która pozwala mu uniknąć "zatorów drzwiowych" węglowodanów, które uniemożliwiają przyłączanie się innych bNAb do wirusa.
Czy N6 otworzy drzwi do leczenia HIV?
Jeżeli N6 byłby w stanie osiągnąć takie same wyniki w badaniach na ludziach, byłby pierwszym takim czynnikiem, który zrekompensowałby różnorodność HIV, zarówno na poziomie indywidualnym, jak i populacyjnym.
Nie oznacza to, że nie dotknie tych samych przeszkód, co wczesne próby VRC01, w których bezpośrednia inokulacja nie zdołała powtórzyć korzyści elitarnej kontroli. Podobnie, niewiele jest dowodów sugerujących, że możemy indukować układ odpornościowy w celu wytworzenia tych przeciwciał we własnym zakresie, przynajmniej w ilościach wystarczających do tego, aby uznać je za ochronne.
Jednym z największych wyzwań stojących przed badaczami jest fakt, że indukcja pojedynczego BNAb okazała się niezwykle trudna. Zwykle, kiedy naukowcy próbują wywołać odpowiedź, ciało odpowiada odpowiedzią sprzeczną, która skutecznie tłumi efekt. Zasadniczo jest to sposób, w jaki organizm "poddaje hamulce" układowi immunologicznemu, aby upewnić się, że nie ulega on niedostatecznej aktywacji (jak to ma miejsce w przypadku chorób autoimmunologicznych) lub nie jest aktywowany (jak to ma miejsce w przypadku zaburzeń supresyjnych). Kolejne komplikujące sprawy to utajone rezerwuary, w których HIV może być chroniony przed wykryciem przez lata, a nawet dekady. Problem polega na tym, że tylko pierwszy krążący wirus może zostać zneutralizowany przez bNAb; te ukryte w zbiornikach komórkowych nie mogą. Tylko przez "kopanie" wirusa HIV z ukrycia, bNAbs mają szansę wywołać trwałe, sterylizujące wyleczenie. Strategia wielopłaszczyznowa, popularnie zwana "kick-kill", jest dziś uważana za priorytet wśród wiodących zespołów badawczych zajmujących się HIV.
Przyszłość badań BNAb
Nie wiadomo, czy naukowcom uda się pokonać którąś z tych przeszkód. Na pewno wiemy, że N6 znacznie przewyższa inne obecnie badane BNAbs, zarówno pod względem szerokości, jak i potencjału neutralizacji.
Ze względu na siłę działania, N6 wydaje się mieć przewagę nad VRC01, ponieważ może być wstrzykiwany podskórnie, a nie IV. Co więcej, jego zdolność do neutralizowania prawie wszystkich szczepów HIV oznacza, że może on służyć jako środek do leczenia i zapobiegania infekcji.
Podczas gdy trzeba podejść do badań z nutą ostrożności, na papierze wszystko wydaje się dość obiecujące. Następny etap rozszerzyłby się na
in vivo
próby na zwierzętach, które prawdopodobnie rozpoczną się na początku 2017 r. W międzyczasie rozpoczną się dwa badania fazy II w 2017 r., Badając zastosowanie VRC01 jako formy profilaktyki HIV (popularnie zwanej Profilaktyka przedekspozycyjna HIV lub PrEP). Testy na ludziach na dużą skalę pozwolą ustalić, czy VRC01 może zapewnić ochronę dla osób zakażonych HIV, pod warunkiem podania dwóch wlewów dożylnych. Pierwsze odbędzie się w 24 lokalizacjach w Brazylii, Peru i Stanach Zjednoczonych, z udziałem 2700 mężczyzn i osób transpłciowych uprawiających seks z mężczyznami. Drugi zatrudni 1500 kobiet w Botswanie, Kenii, Malawi, Mozambiku, RPA, Tanzanii i Zimbabwe.
