Rodziny z predyspozycją do raka: zespół Li-Fraumeni

raka piersi, przed rokiem, przed rokiem życia, rokiem życia

Zespół Li-Fraumeni, czyli LFS, jest chorobą genetyczną predysponującą osoby do różnych nowotworów. Osoby z LFS często rozwijają te nowotwory wcześniej, niż to, co jest typowe w populacji ogólnej. Może również istnieć większe ryzyko wtórnego lub wtórnego raka w LFS.

Zespół został po raz pierwszy rozpoznany w kilku rodzinach, które rozwinęły szeroką gamę różnych nowotworów, szczególnie mięsaków, we wczesnym okresie życia.

Dodatkowo, członkowie rodziny byli bardziej skłonni do rozwoju wielu, nowych i różnych nowotworów w ciągu całego życia. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr, byli lekarzami, którzy po raz pierwszy opisali te odkrycia w 1969 r. I tak właśnie nazwała LFS.

Dlaczego wyższe ryzyko raka?

Osoby z zespołem Li-Fraumeni mają większe ryzyko zachorowania na raka, ponieważ odziedziczyły to, co jest znane jako mutacja w genie zarodkowym w ważnym genie o nazwie TP53.

Mutacja linii płciowej jest zmianą genetyczną, która nastąpiła w linii zarodka rodziców dotkniętego chorobą – to jest mutacja początkowo występuje w komórkach jajników lub jądrach, które dają początek jajkom i plemnikom. Mutacje w tych komórkach są jedynymi rodzajami mutacji, które mogą zostać przekazane bezpośrednio potomstwu w chwili poczęcia, gdy jajo i plemniki spotykają się, tworząc zygotę. Zatem mutacje w linii płciowej będą wpływać na każdą komórkę w ciele nowego potomstwa; przeciwnie, mutacje somatyczne rozwijają się gdzieś w jednostce w pewnym punkcie po poczęciu lub dużo później, i wpływają na zmienną liczbę komórek w ciele. Głównymi mutacjami linii zarodkowych w rodzinach z LFS są te, które wpływają na funkcję genu TP53. W świecie badań nad rakiem gen TP53 jest tak ważny, że został nazwany "strażnikiem genomu".

TP53

jest genem supresorowym guza – to jest genem, który chroni komórkę od jednego kroku na ścieżce na raka.Kiedy ten gen mutuje tak, że nie działa tak, jak jest przeznaczony lub tak, że jego funkcja jest znacznie zmniejszona, komórka może przejść do raka, często w połączeniu z innymi zmianami genetycznymi. Testowanie pod kątem

TP53mutacji germinalnych opracowano po raz pierwszy w 1990 r., Kiedy potwierdzono związek pomiędzy p53 i LFS. Od tego czasu wykryto prawie 250 mutacji w genieTP53 .Mutacja w innym genie, hCHK2, została również powiązana z LFS, jednak jej znaczenie jest niejasne. Gen hCHK2 jest genem supresorowym guza aktywowanym w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Tylko niewielka liczba rodzin nosi tę mutację, a osoby dotknięte chorobą mają podobny zakres nowotworów złośliwych, jak te z mutacjami TP53.

Jak wysokie jest ryzyko?

Szacuje się, że ogólnie osoba z LFS ma 50% szans na zachorowanie na raka przed 40 rokiem życia, a nawet 90 procentową szansą w wieku 60 lat. Jeśli masz LFS, indywidualne ryzyko zależy częściowo o tym, czy jesteś mężczyzną czy kobietą, a kobiety generalnie mają większe ryzyko niż mężczyźni.

Jeśli spojrzeć na ryzyko zachorowania na raka u mężczyzn i kobiet z LFS w wieku 50 lat, ryzyko zachorowania na raka rozkłada się w następujący sposób: 93 procent dla kobiet i 68 procent dla mężczyzn.

Jeśli zachorują na raka, kobiety mają tendencję do rozwoju tego nowotworu we wcześniejszym wieku: średnio 29 lat w porównaniu do 40 lat u mężczyzn.

Wyższe ryzyko u kobiet wynika głównie z wczesnego raka piersi, wynika z badań Mai i współpracowników. Badacze ci stwierdzili również, że wśród kobiet, które miały dodatnie mutacje TP53, rak piersi był zdecydowanie najczęstszym nowotworem złośliwym. Łączna częstość występowania raka piersi wynosiła 85 procent w wieku 60 lat. W tym samym badaniu ryzyko raka piersi znacznie wzrosło w wieku 20 lat, potwierdzając, że badanie przesiewowe raka piersi od 20 roku życia jest dobrą praktyką u kobiet z LFS.

Ten poziom ryzyka mutacji TP53 jest porównywalny do tego obserwowanego u samic z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2 – geny te zyskały na popularności dzięki popularnym doniesieniom o genetycznych testach mutacji BRCA1 / 2 i prewencji mastektomii (przez gwiazdy takie jak Angelina Jolie) .

Jakie są podstawowe nowotwory?

Każdy nowotwór może rozwinąć się u każdej osoby w dowolnym momencie. Jednak ludzie z LFS są znani z wczesnych diagnoz nowotworowych i wysokiego ryzyka dożywotniego zachorowania na kilka "podstawowych" rodzajów raka, w tym:

osteosarcoma – najczęściej występujący rodzaj raka, który zaczyna się w kościach

  • mięsaki tkanek miękkich– rodzaj raka, który rozwija się z pewnych tkanek, takich jak tłuszcz, mięśnie, nerwy, tkanki włókniste, naczynia krwionośne lub głębokie tkanki skóry
  • Rak piersi o wczesnym początkuGuzy mózgu
  • Białaczka
  • -rak komórek krwiotwórczych
  • Karkowy rak nadnerczy – rak kory nadnerczy, który jest zewnętrzną warstwą nadnerczy. Nadnercza znajdują się na nerkach i odgrywają ważną rolę w różnych funkcjach hormonalnych.W badaniu przeprowadzonym przez Kleihuesa w 1997 r. Najczęściej występującym mięsakiem w zespole LFS był mięsak kostny, odpowiadający 12,6% przypadków, następnie guzy mózgu (12%) i mięsaki tkanek miękkich (11,6%). Spośród mięsaków tkanek miękkich najczęstsze są mięsaki prążkowanokomórkowe (RMS). Do innych mniej częstych mięsaków należą włókniakomięsaki (które nie są już uważane za prawdziwe istoty), atypowe fibroxanthomy, mięsaki gładkokomórkowe, orbitalne liposarcomaty, mięsaki wrzecionowatokomórkowe i niezróżnicowane mięsaki pleomorficzne. Nowotwory hematologiczne lub nowotwory krwi (takie jak ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak Hodgkina) oraz raki nadnercza występowały z częstością odpowiednio 4,2 i 3,6 procent.
  • Ponieważ zidentyfikowano więcej rodzin z mutacjami genetycznymi typowymi dla LFS, wskazano na wiele innych nowotworów.Spektrum nowotworów LFS poszerzyło się o czerniaka, płuca, przewód pokarmowy, tarczycę, jajniki i inne nowotwory.

W oparciu o tradycyjne oceny ryzyko wystąpienia mięsaka tkanek miękkich i raka mózgu wydaje się największe w dzieciństwie, podczas gdy ryzyko wystąpienia mięsaka kostnego może być najwyższe w okresie dojrzewania, a ryzyko raka piersi u kobiet znacznie wzrasta w wieku około 20 lat i nadal starsza dorosłość. Te statystyki mogą ulec zmianie, ponieważ ewoluowały praktyki testowania genów predysponujących do raka.

Jak definiuje się zespół Li-Fraumeni?

Istnieją różne kryteria i definicje tego zespołu. Niektóre są bardziej inkluzywne niż inne. Klasyczny LFS jest najbardziej restrykcyjną definicją, ponieważ wymaga rozpoznania mięsaka przed 45 rokiem życia, podczas gdy późniejsze definicje, takie jak kryteria Chompret, próbowały splotu ewoluującej wiedzy naukowej na temat typów nowotworów i wieku w momencie diagnozy.

Klasyczne kryteria LFS:

U pacjenta rozpoznano mięsaka (rodzaj nowotworu, który obejmuje komórki mięśnia / szkieletu / stawy / otłuszczenie) przed 45 rokiem życia

i

krewnego pierwszego stopnia (rodzica, rodzeństwa lub dziecka) z jakimikolwiek rak zdiagnozowany przed 45 rokiem życia

  • i Inny krewny pierwszego lub drugiego stopnia (obejmujący ciotki, wujków i inne) z jakimkolwiek nowotworem zdiagnozowanym przed 45 rokiem życia lub mięsakiem zdiagnozowanym w każdym wieku.
  • Kryteria LF (Li-Fraumeni): Kryteria LFL rzucają szerszą sieć na inne typy nowotworów i obejmują niektórych krewnych zdiagnozowanych po 45 roku życia, a stosowane są dwie różne definicje:
  • Definicja brzozy: zdiagnozowano u ciebie dowolny nowotwór lub mięsak w dzieciństwie, rak mózgu lub rak kory nadnerczy zdiagnozowany przed 45 rokiem życia

i

  • krewny pierwszego lub drugiego stopnia z typowym rakiem Li-Fraumeni (mięsak, rak piersi, guz mózgu, rak korowo-nadnerczy lub białaczka) w każdym wieku
  • i krewnego pierwszego lub drugiego stopnia z dowolnym rakiem przed ukończeniem 60 lat. Definicja węgorzy: Masz 2 krewnych pierwszego lub drugiego stopnia z nowotworami związanymi z Li-Fraumeni (mięsak, rak piersi, guz mózgu, białaczka, guz kory nadnerczy, czerniak, rak gruczołu krokowego, rak trzustki) w każdym wieku. Kryteria Chompret: Masz guza należącego do spektrum guza Li-Fraumeni (mięsak tkanek miękkich, mięsak kości, rak piersi przed menopauzą, nowotwór mózgu, rak kory nadnerczy, białaczka lub rak płuca oskrzelowo-płucny) przed 46 rokiem życia
  • i

przynajmniej jeden krewny pierwszego lub drugiego stopnia z guzem Li-Fraumeni (z wyjątkiem raka piersi, jeśli masz raka piersi) przed ukończeniem 56 lat lub z wieloma guzami

  • lubMasz wiele guzów (z wyjątkiem wielu nowotworów piersi) , Z których 2 należą do spektrum nowotworowego Li-Fraumeni, a pierwsze z nich miało miejsce przed 46 r.ż.lubU pacjenta rozpoznano nowotwór korowo-nadnerczy lub guz splotu naczyniówkowego, niezależnie od wywiadu rodzinnego.
  • Według przeglądu LFS przeprowadzonego przez Schneidera i współpracowników, co najmniej 70 procent osób zdiagnozowanych klinicznie (tj. Z zastosowaniem definicji takich jak te powyżej) ma dającą się zidentyfikować szkodliwą mutację linii zarodkowej w genie supresorowym guza TP53.Postępowanie z nowotworami
  • Jeśli osoba z LFS rozwija raka, zaleca się rutynowe leczenie raka, z wyjątkiem raka piersi, w którym zaleca się mastektomię zamiast lumpektomii w celu zmniejszenia ryzyka drugiego raka piersi, a także unikać radioterapii.

Osoby z LFS powinny unikać radioterapii zawsze, gdy jest to możliwe, aby ograniczyć ryzyko wtórnego nowotworu wywołanego przez promieniowanie. Jednakże, gdy radioterapię uważa się za medycznie niezbędną do poprawy szansy na przeżycie od danego nowotworu złośliwego, można go stosować według uznania lekarza prowadzącego i pacjenta.

Badanie przesiewowe i nadzór

Pojawił się coraz większy apel ekspertów o konsensus w sprawie sposobu, w jaki rodziny z FLS powinny być poddawane kontroli i opieki. Niestety, podczas gdy nauka rozwija się szybko, żaden taki konsensus jeszcze nie istnieje we wszystkich dziedzinach.

Częstotliwość szkodliwych mutacji

TP53 in w populacji ogólnej jest nieznana, a faktyczna częstotliwość występowania FLS jest nieznana. Szacunki wahają się między 1 na 5000 a 1 na 20 000. Ponieważ coraz więcej rodzin przechodzi test TP53, prawdziwe rozpowszechnienie LFS może stać się jaśniejsze.

Uwzględnianie ryzyka raka piersi

W Stanach Zjednoczonych wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają roczny rezonans magnetyczny piersi w wieku 20-29 lat oraz roczny MRI i mammografię od 30 do 75 lat. W Australii krajowe wytyczne zalecają obustronną mastektomię, w przeciwnym razie zalecany jest roczny rezonans magnetyczny piersi od 20 do 50 lat. Schon i współpracownicy zalecają rozważenie możliwości zmniejszenia ryzyka obustronnej mastektomii lub badania przesiewowego piersi u kobiet bez raka z mutacją w genie TP53.

Zalecenia NCCN

W oparciu o stwierdzenie, że ryzyko raka piersi wzrasta znacznie po drugiej dekadzie, zalecenia zakładają, że dwustronna mastektomia powinna być brana pod uwagę od wieku 20. Roczne ryzyko raka piersi osiąga wartości około 40-45 lat, a następnie spada, że obustronna mastektomia przynosi mniejsze korzyści kobietom w wieku powyżej 60 lat.Świadomość piersi, począwszy od 18 roku życia, z okresowym, konsekwentnym autotestem piersi.Kliniczny test piersi, co 6-12 miesięcy, poczynając od wieku 20 lat

wiek 20-29 lat, roczne badania przesiewowe MRI z kontrastem

wiek 30-75 lat, roczne badania przesiewowe MRI z kontrastem i mammografią z uwzględnieniem tomosyntezy

  • wiek> 75 lat, zarządzanie powinno być rozpatrywane indywidualnie.
  • W przypadku kobiet z mutacją TP53 leczonych z powodu raka piersi iu których nie przeprowadzono dwustronnej mastektomii, badanie przesiewowe z rocznym rezonansem magnetycznym piersi i mammografią należy kontynuować zgodnie z powyższym opisem.
  • Gdy omawiana jest opcja mastektomii redukującej ryzyko, należy poradzić się odnośnie stopnia ochrony, stopnia ryzyka nowotworu związanego z wiekiem, możliwości rekonstrukcji i ryzyka związanego z innymi nowotworami. W takich dyskusjach należy uwzględnić aspekty psychospołeczne, społeczne i jakości życia poddawanych mastektomii ograniczającej ryzyko.
  • Zajęcie się innym ryzykiem zachorowania na raka
  • Zalecenia NCCN
  • Kompleksowe badanie fizykalne, w tym badanie neurologiczne z wysokim wskaźnikiem podejrzeń o rzadkie nowotwory i drugim nowotworem złośliwym u osób, które przeżyły raka co 6-12 miesięcy.
  • Kolonoskopia i górna endoskopia co 2-5 lat, począwszy od 25 roku życia lub 5 lat przed najwcześniejszym znanym rakiem okrężnicy w rodzinie (cokolwiek nastąpi wcześniej).

Coroczne badanie dermatologiczne rozpoczynające się od 18 lat.

Roczne MRI całego ciała

  • Roczne MRI mózgu może być wykonywane jako część MRI całego ciała lub jako osobny egzamin.
  • Inne formy badań przesiewowych i nadzoru
  • Przeprowadzono pilotażowe badanie tomografii pozytronowej tomografii emisyjnej (FDG-PET) / CT u osób dorosłych z LFS, które wykryło guzy u trzech z 15 osób. Te skany PET-CT, chociaż świetnie nadają się do znalezienia pewnych guzów, również zwiększają ekspozycję na promieniowanie za każdym razem, gdy są wykonywane, a więc ta metoda skanowania została zatrzymana i przesunęła się do MRI całego ciała dla dorosłych z
  • TP53
  • szkodliwymi wariantami.

Kilka grup badawczych zaczęło stosować intensywny program przesiewowy, w tym szybki MRI całego ciała, MRI mózgu, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i testy laboratoryjne czynności kory nadnerczy. Ten rodzaj programu nadzoru może poprawić przeżycie osób z LFS poprzez wykrywanie nowotworów, zanim wystąpią jakiekolwiek objawy, ale potrzebne są dalsze badania, aby wykazać, że tego rodzaju reżim działa u dorosłych i dzieci z LFS.

Osoby z LFS zostały zapytane o ich stosunek do nadzoru nad rakiem, a większość wydaje się wierzyć w wartość nadzoru w wykrywaniu nowotworów we wczesnym stadium. Naukowcy zgłosili również poczucie kontroli i bezpieczeństwa związane z uczestnictwem w regularnym programie nadzoruTestowanie dzieci pod kątem mutacji TP53 Możliwe jest przetestowanie dzieci i młodzieży pod kątem charakterystycznych mutacji LFS, ale zgłaszano obawy dotyczące potencjalnego ryzyka, korzyści oraz ograniczenia w tym zakresie, w tym brak sprawdzonych strategii nadzoru lub zapobiegania oraz obawy dotyczące stygmatyzacji i dyskryminacji.

Zalecono testowanie osób w wieku poniżej 18 lat w przypadku wariantów patogenicznych

TP53

w ramach programu, który zapewnia zarówno informacje przed testem, jak i po teście oraz porady.

Like this post? Please share to your friends: