CLL jest najczęstszym typem białaczki u dorosłych. Podobnie jak inne typy białaczek, CLL jest złośliwością krwi i komórek krwiotwórczych. W CLL komórki białaczki często z czasem powoli się budują. Ludzie, którzy rozwijają CLL mogą mieć bardzo różne doświadczenia, ale często są diagnozowani i nadal żyją bez żadnych objawów, przez co najmniej kilka lat.
Zazwyczaj jest to rutynowe badanie krwi z wysokimi poziomami białych krwinek limfocytów – a nie objawy białaczki – które prowokuje lekarza i ostatecznie prowadzi do postawienia diagnozy.
Rodzaje
Różne typy CLL zachowują się inaczej. Niektóre rosną szybciej niż inne. Komórki białaczki z szybciej rosnących i wolniej rosnących typów CLL wyglądają podobnie na powierzchni, ale testy laboratoryjne mogą pomóc odróżnić je. Przykładowo, według American Cancer Society komórki, które zawierają małe ilości białek zwanych ZAP-70 i CD38, będą rosły wolniej.
W niektórych przypadkach CLL część chromosomu 17 jest tracona – a wraz z nim ważny gen kontrolujący apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) zwany p53. Delecja 17p występuje u 3 do 10 procent wcześniej nieleczonych osób, ale w 30 do 50 procent przypadków nawrotowych lub opornych na leczenie. Innymi słowy, delecja 17p może być wskaźnikiem trudniejszego do leczenia CLL.
Statystyki
W 2016 r. Szacuje się, 4660 zgonów z powodu choroby w Stanach Zjednoczonych. Chociaż objawy CLL mogą zniknąć przez pewien czas po początkowym leczeniu, choroba jest uznawana za nieuleczalną i wiele osób będzie wymagało dodatkowego leczenia, ze względu na powrót komórek rakowych.
Venclexta Zatwierdzenie FDA
Venclexta (venetoclax) jest pierwszym lekarstwem tego rodzaju, które ma zostać zatwierdzone – ma na celu przywrócenie zdolności komórki do autodestrukcji (apoptozy) poprzez selektywne blokowanie białka BCL-2.
Jak zauważono powyżej, CLL jest chorobą nieuleczalną, a nawrót choroby jest powszechny – do 30-50% ludzi, u których CLL progresywnie cierpi z powodu delecji 17p, genetycznego markera związanego z trudną do leczenia chorobą.
Niniejsza zgoda FDA oznacza, że Venclexta jest wskazany w leczeniu pacjentów z CLL z delecją 17p, jak wykryto w badaniu zatwierdzonym przez FDA, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Zatwierdzenie zostało oparte na wynikach badania klinicznego o nazwie M13-982, które wykazało 80 procent ogólnej odpowiedzi z Venclexta.
Znaczenie dla pacjentów z CLL
"Do połowy osób, u których CLL rozwija się, występuje delecja 17p, marker genetyczny, który sprawia, że choroba jest trudna do leczenia" – mówi Sandra Horning, M.D., naczelny lekarz i kierownik działu Global Product Development. "Venclexta jest pierwszym zatwierdzonym lekiem zaprojektowanym w celu wywołania naturalnego procesu, który pomaga w samozniszczeniu komórek i jest nowym sposobem pomocy ludziom, którzy byli wcześniej leczeni i mają tę wysoce ryzykowną postać choroby." Venclexta otrzymała Przełomowe oznaczenie terapii przez FDA do leczenia osób z wcześniej leczonym (nawrotowym lub opornym) CLL z delecją 17p. Przełomowe oznaczenie terapii ma na celu przyspieszenie opracowywania i przeglądu leków przeznaczonych do leczenia poważnych lub zagrażających życiu chorób oraz zapewnienie ludziom dostępu do nich poprzez zatwierdzenie FDA, tak szybko, jak to możliwe. Aplikacja New Drug for Venclexta uzyskała Priority Review, oznaczenie dla leków, które FDA określiło jako potencjalnie zdolne do znacznej poprawy w leczeniu, zapobieganiu lub diagnozie choroby.
Profil bezpieczeństwa
Możliwe ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Venclexta obejmują zapalenie płuc, niską liczbę białych krwinek z gorączką, gorączkę, nieprawidłową odpowiedź immunologiczną, która powoduje niską liczbę krwinek czerwonych, małą liczbę czerwonych krwinek i zespół lizy guza (TLS). Najczęstsze działania niepożądane leku Venclexta to: mała liczba białych krwinek, biegunka, nudności, mała liczba czerwonych krwinek, zakażenie górnych dróg oddechowych, mała liczba płytek krwi i zmęczenie. Łączna analiza bezpieczeństwa 240 pacjentów z wcześniej leczonym CLL z trzech badań klinicznych wykazała, że poważne działania niepożądane odnotowano u 43,8% pacjentów. Skutki uboczne są stopniowane w zależności od stopnia nasilenia, przy czym nasilenie wzrasta z 1 na 4. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: mała liczba białych krwinek, mała liczba czerwonych krwinek i mała liczba płytek krwi.
Według Pheobe Starr w wydaniu "American Health and Drug Benefits" z lutego 2016 r., Venetoclax ma tak silne działanie przeciwnowotworowe, że pierwotnym problemem było pojawienie się zespołu lizy guza, jednak to doprowadziło AbbVie (jednego ze sponsorów badania) i badacze, aby dostosować harmonogram dawkowania wenetoksenu, rozpoczynając leczenie 20 mg na dobę i zwiększając dawkę powoli przez 4 tygodnie do docelowej dawki 400 mg na dobę. Wskaźnik TLS z nowym schematem dawkowania wynosił 6 procent w badaniu głównym, bez klinicznego TLS.
Program przyspieszonej akredytacji FDA pozwala na warunkowe zatwierdzenie leku, który zaspokaja niespełnioną potrzebę medyczną poważnego stanu zdrowia w oparciu o wczesne dane sugerujące korzyści kliniczne. To oznaczenie jest zatwierdzane na podstawie przyspieszonego zatwierdzenia na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi. Dalsze zatwierdzanie tego wskazania może być uzależnione od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.
Venclexta i BCL-2
Venclexta to mała cząsteczka zaprojektowana do selektywnego wiązania i hamowania białka BCL-2, które odgrywa ważną rolę w procesie zwanym apoptozą, lub programowanej śmierci komórki – zasadniczo apoptoza jest komórkową sekwencją samozniszczenia. Bcl-2 jest białkiem przeciwapoptotycznym. Hamując Bcl-2, Venetoclax ma działanie proapoptotyczne na komórki rakowe – indukuje zaprogramowaną śmierć komórki.
BCL-2 ma swoją nazwę od badań przeprowadzonych przed laty na chłoniakach z komórek B. Limfocyty B lub komórki B są rodzajem białej krwi. Naukowcy dowiedzieli się, że zmiany w chromosomach w komórkach B spowodowały aktywację genu Bcl-2, umożliwiając komórkom przeżycie i wzrost jako nowotwór. Od tego czasu zajęcie BCL-2 odkryto również w wielu innych nowotworach. Oprócz CLL, BCL-2 bierze udział w czerniaku, raku piersi, prostacie i płucach.
Jak zauważono powyżej, BCL-2 połączono także z komórkami rakowymi, które są odporne na leczenie. CLL, które masowo produkuje białko BCL-2 jest związane z opornością na określone leki. Uważa się, że blokowanie BCL-2 może przywrócić system sygnalizacji, który mówi komórkom, w tym komórkom rakowym, o samozniszczeniu.
Venclexta jest rozwijany przez AbbVie i Genentech, członka Roche Group. Wspólnie firmy są zaangażowane w badania z wykorzystaniem Venclexty, która jest obecnie oceniana w badaniach klinicznych III fazy w leczeniu nawrotowych, opornych na leczenie i wcześniej nieleczonych PBL, wraz z badaniami nad kilkoma innymi nowotworami.
Nowe terapie dla CLL
Venclexta jest również badany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w walce z CLL. Venclexta to pierwsze zatwierdzone lekarstwo zaprojektowane w celu przywrócenia apoptozy poprzez selektywne blokowanie białka BCL-2 – i jest to 10 nowy lek Genentech zatwierdzony w ciągu ostatnich siedmiu lat.
Do tej pory 3 inne nowe leki zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia pacjentów z CLL, w tym inhibitorem kinazy Brutona ibibutinibem (Imbruvica), inhibitorem PI3K idelalisib (Zydelig) i anty-CD20 obinutuzumabem (Gazyva).
Ponieważ Venetoclax ma inny mechanizm, może być bardzo użyteczny w połączeniu z innymi lekami PBL, które mają uzupełniający mechanizm działania.
