trójtlenek arsenu – znany również jako ATO lub trisenox – jest przeciwnowotworowy leczenie podtypu ostrej białaczki szpikowej znanej jako ostra białaczka promielocytowa lub APL. Ten podtyp białaczki nazywany jest także "podtypem M3" ostrej białaczki szpikowej.
Wyniki stosowania ATO w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL o niskim lub średnim ryzyku były bardzo korzystne.
Sukcesy te pobudziły również badania naukowe dotyczące potencjalnego zastosowania ATO w wielu nowotworach innych niż APL, w tym nowotworach innych niż białaczkowe, takich jak przerzutowy rak okrężnicy i guz mózgu, glejak wielopostaciowy.
ATO często łączy się z kwasem all-trans retinowym (ATRA), środkiem retinoidowym stosowanym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej. Związki retinoidowe mogą wiązać się z receptorami na komórkach, aby mieć ważne działanie w cyklach komórkowych. Wykazano, że połączenie ATRA i ATO jest lepsze niż ATRA oraz chemioterapia w leczeniu pacjentów ze standardowym ryzykiem z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (APL).
Jak działa ATO?
Mechanizm działania ATO nie jest całkowicie zrozumiały.
W badaniach laboratoryjnych ludzkich komórek białaczki promielocytowej, ATO powodowało zmiany w wyglądzie komórek, jak również przerwy w DNA – oba z nich wskazują na proces znany jako apoptoza lub programowana śmierć komórki.
ATO powoduje także uszkodzenie białka fuzyjnego wytwarzanego przez te komórki promielocytowe, zwane białaczką Pro-mielocytową / receptorem kwasu retinowego-alfa (PML / RAR alfa). Białka fuzyjne są białkami utworzonymi przez połączenie dwóch lub więcej genów, które pierwotnie kodowały oddzielne białka.
ATO dla APL
ATO jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu niektórych przypadków ostrej białaczki promielocytowej lub APL, jak następuje:
- Nowo zdiagnozowany APL niskiego do średniego ryzyka, w którym ATO stosuje się w połączeniu z all-trans kwas retinowy lub ATRA.
- nawrotowy / oporny APL u osób, u których wcześniejsze leczenie obejmowało retinoid i chemioterapię, w obecności pewnych zmian genetycznych w komórkach rakowych – translokację t (15; 17) i / lub obecność białaczki pro-mielocytarnej / retinowej kwas alfa-receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Liczbę białych krwinek (WBC) danej osoby podczas prezentacji lub w czasie wstępnej oceny i diagnozy APL często wykorzystuje się do stworzenia tych grup ryzyka APL, w których stosuje się następujące kategorie:
- Niskie lub pośrednie ryzyko APL = Początkowa liczba WBC ≤10 000 / mikroL;
- APL o wysokim ryzyku = Początkowa liczba WBC> 10 000 / mikroL.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ATO u dzieci w wieku do 17 lat. Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat, a dane są ograniczone u starszych dzieci: w jednej analizie siedmiu pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) otrzymało ATO w zalecanej dawce 0,15 mg / kg / dzień, a pięciu pacjentów uzyskało pełną odpowiedź.
Nie zbadano wskaźników odpowiedzi innych podtypów AML na ATO. Obecnie trwają badania z zastosowaniem ATO, aw przyszłości mogą być różne dodatkowe zastosowania tego leku w leczeniu raka.
ATO + ATRA jako terapia indukcyjna
Leczenie APL różni się od leczenia innych typów AML. Pierwszy etap leczenia, zwany indukcją, ma na celu doprowadzenie do remisji i pociąga za sobą zmuszenie nieprawidłowych komórek APL, promielocytów, do wzrostu w bardziej normalnych komórkach.
Kwas all-trans-retinowy, czyli ATRA, to lek nie chemioterapeutyczny, który jest często stosowany do indukcji, ponieważ zmusza złośliwe promielety do dojrzewania do neutrofili. Jest to związek, który jest związany z witaminą A. ATRA, sam, jednak generalnie nie wystarcza do wykonania zadania wywoływania remisji – to znaczy, remisje z ATRA, same, wydają się krótkotrwałe, trwają tylko kilka miesięcy .
Dlatego ATRA zwykle łączy się z innymi lekami, aby wywołać remisję u osób z APL. ATRA w połączeniu z chemioterapią opartą na antracyklinie jest standardową terapią, dla której istnieje najobszerniejsze doświadczenie kliniczne i największa ilość danych.
Istnieje jednak duże zainteresowanie wykorzystaniem ATO (jeśli jest dostępna) w ATRA w miejsce standardowej chemo opartej na antracyklinie. Początkowo było to postrzegane jako opcja dla osób, które nie mogły tolerować chemioterapii opartej na antracyklinie. Ostatnie dane z badań klinicznych sugerują jednak, że kombinacja ATRA + ATO może dawać wyniki, które są tak samo dobre, jeśli nie lepsze od standardowych schematów łączących ATRA z chemioterapią – u odpowiednich typów pacjentów.
Większość danych ATRA + ATO pochodzi z badań, w których ludzie mieli APL o niskim ryzyku i APL o pośrednim ryzyku; dostępnych jest mniej informacji o tym, jak ATRA + ATO może się równać z ATRA + chemo u pacjentów z APL wysokiego ryzyka.
Terapie konsolidacyjne
Podobnie jak w przypadku innych rodzajów AML, pacjenci z APL otrzymują dodatkowe leczenie, długo po zakończeniu początkowego schematu indukcji, a to późniejsze leczenie jest znane jako leczenie konsolidacyjne.
Określone schematy leczenia zależą częściowo od tego, jakie terapie zostały podane jako terapia indukcyjna. Przykłady terapii konsolidacyjnych:
- Antracyklina + ATRA przez kilka cykli (różne antracykliny mogą być stosowane w różnych cyklach)
- Antracyklina + cytarabina przez co najmniej 2 cykle
- ATO przez 2 cykle przez około 75 dni, następnie ATRA + antracyklina przez 2 cykle
- ATRA plus ATO przez kilka cykli
Terapie podtrzymujące
U niektórych pacjentów z APL po konsolidacji może następować terapia podtrzymująca z użyciem ATRA przez co najmniej rok. Czasem podaje się również małe dawki chemo-leków 6-merkaptopuryny (6-MP) i metotreksatu.
ATO dla innych chorób – badania wstępne
Sukcesy z ATO w leczeniu APL wywołały naukowe zainteresowanie potencjalnymi rolami ATO w leczeniu innych nowotworów.
W wielu przypadkach badania są bardzo wstępne, czasami ograniczone do "probówek i badań na zwierzętach", jednak fakt, że ATO jest badane w tak wielu różnych miejscach i lokalizacjach chorób, jest sam w sobie znaczący. Follows Poniżej przedstawiono próbę tych różnych kierunków badawczych.
Przerzuty do płuc z powodu raka jelita grubego
Terapia z zastosowaniem komórek T to terapia wspomagająca układ odpornościowy w walce z rakiem i innymi chorobami. Komórki T są zbierane od pacjenta i hodowane w laboratorium, aby zmaksymalizować szanse na udaną odpowiedź układu immunologicznego, a następnie ponownie wprowadzić pacjenta do walki z rakiem.
W badaniu przeprowadzonym na zwierzętach przez Wanga i współpracowników opublikowanego w
Oncotarget , ATO w połączeniu z cytotoksycznymi komórkami T wykazywały efekt synergiczny i wydłużały czas przeżycia w modelu przerzutowym raka okrężnicy w płucach. Wang i naukowcy zauważyli, że sukcesy z adoptywną terapią komórkami T są często przypisywane redukcji limfocytów T regulatorowych i że ATO mogą mieć pozytywne działanie przez zubożenie tych komórek.Przerzuty do płuc z powodu raka wątroby
Biorąc pod uwagę sukces ATO w APL, badacze zastanawiali się, czy ATO może mieć podobny efekt w przypadku raka wątroby. Stwierdzono, że infuzje ATO hamują wzrost guza w raku wątroby, wynika z raportu Lu i współpracowników.
Ponadto stwierdzono, że ATO jest skutecznym lekiem w leczeniu przerzutów do płuc z powodu raka wątroby z towarzyszącym bólem nowotworowym. Lu i współpracownicy zauważyli, że badania wykazały, że ATO może hamować inwazję i przerzuty komórek raka wątroby poprzez hamowanie białka zwanego RhoC i że RhoC i jego "cząsteczka kuzyna", ezrin, mogą być zaangażowane w funkcję przeciwnowotworową ATO .
Dlatego też celem było zbadanie mechanizmu hamowania przerzutowych komórek raka wątroby przez ATO. Użyli wzorów ekspresji ezryny przed i po terapii ATO jako swojej obserwacji i odkryli, że terapia ATO może znacznie obniżyć ekspresję ezryny w nowotworach wątroby.
Glejak wielopostaciowy
Glejak wielopostaciowy, inaczej GBM, jest szybko rosnącym, agresywnym nowotworem mózgu. Jest to rodzaj raka, który zajął życie Teda Kennedy’ego i ten, który został wykryty przez senatora Johna McCaina w 2017 r.
Donoszono, że trójtlenek arsenu hamuje wzrost różnorodnych guzów litych, w tym GBM, w klinicznie bezpiecznej dawce (1-2 μM). Yoshimura i współpracownicy zauważyli, że niskie stężenie (2 μM) trójtlenku arsenu może indukować różnicowanie komórek GBM i może również nasilać działanie innych terapii przeciwnowotworowych, gdy są stosowane w połączeniu w ich badaniu na myszach, i mamy nadzieję, że może to stanowić nowe możliwości do przyszłych terapii GBM.
Osteosarcoma
Osteosarcoma jest częstym rakiem kości, a odsetek wyleczeń nie zwiększył się w ciągu ostatnich 25-30 lat.
Proces zwany autofagią odnosi się do degradacji lizosomów komórek i eliminacji agregatów białkowych i uszkodzonych organelli – w istocie, wynoszenia śmieci, aby utrzymać cytoplazmę komórki w czystości.
Modulację autofagii uznano za potencjalną strategię terapeutyczną w odniesieniu do kostniakomięsaka, a poprzednie badanie wykazało, że ATO wykazuje znaczną aktywność przeciwrakotwórczą.
Wu i współpracownicy wykazali ostatnio, że ATO zwiększa aktywność autofagii w eksperymentalnych ludzkich komórkach kostniakomięsaka (linia komórkowa MG-63). Co ciekawe, blokowanie autofagii (za pomocą leków lub inżynierii genetycznej)
zmniejszyło ind indukowaną przez ATO śmierć komórki, co sugeruje, że ATO wyzwala autofagiczną śmierć komórki w komórkach MG-63. Wu i współpracownicy podsumowali: "Podsumowując, dane te pokazują, że ATO indukuje śmierć komórek kostniakomózgowia poprzez wywoływanie nadmiernej autofagii, w której pośredniczy szlak ROS-TFEB. Niniejsze badanie dostarcza nowego mechanizmu przeciwnowotworowego leczenia ATO w kostniakomięsaku. " Słowo od Verywella
W ciągu ostatnich trzydziestu lat APL przeszedł z wysoce śmiertelnej choroby do wysoce uleczalnej. Strategie leczenia ATRA, chemioterapii, a ostatnio ATO, są uważane za kluczowe w tych postępach.
